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研究表明,高血糖促进胰腺细胞中高致癌性KRAS突变

时间:2019-09-06 06:33  来源:admin   作者:365bet现金信誉网   点击:
KRAS是小鼠肉瘤的病毒致癌基因,负责调节细胞生长途径。
当KRAS突变时,该基因被永久激活,不能产生导致细胞内信号受损的正常RAS蛋白,并且细胞生长变得不受控制和癌变。
KRAS突变在胰腺癌中非常常见,并且发现与高血糖密切相关。
由高血糖引起的一系列代谢变化,胰腺细胞缺乏dNTPs来合成DNA修复材料,导致KRAS频繁突变。
相关研究发表在最近的CellMetabolism上。
超过90%的胰腺癌是KRAS突变的携带者,这是促进胰腺癌发展的重要事件。
此外,胰腺癌与糖尿病密切相关。约有20%的患者患有肺癌,乳腺癌,前列腺癌和结肠癌,68%的胰腺癌患者患有糖尿病。
研究人员比较了患者的非癌性胰腺组织和有或没有糖尿病的小肠组织。发现糖尿病患者胰腺组织中的DNA损伤明显高于非糖尿病患者,但发现小肠组织中的DNA损伤是相同的。
在由高脂肪和糖饮食诱导的代谢紊乱的小鼠中也观察到胰腺中DNA损伤的增加,但是这种现象在其他器官中未见。
在高糖,高谷氨酰胺或高脂肪环境中培养的胰腺细胞中的其他实验已经表明胰腺细胞中的DNA损伤仅在高葡萄糖含量的条件下增加。在富含谷氨酰胺和富含脂肪的环境中,胰腺细胞不会受伤。
因此,高糖含量会导致胰腺细胞DNA损伤。
在高葡萄糖条件下,胰腺细胞中KRAS致癌突变的频率更高,因为KRAS致癌突变赋予细胞存活益处。
进一步的实验表明,在高葡萄糖含量条件下,胰腺细胞中活性氧(ROS)水平没有显着变化,而三磷酸脱氧核苷酸(dNTP)水平显着降低这是。用dNTP补充培养基也诱导高葡萄糖和减弱DNA损伤。
DNTP是合成和修复DNA的原料。当细胞缺乏dNTP时,不仅DNA合成受到影响,而且最初用于RNA合成的NTP也被整合到DNA中,导致基因组不稳定。
此外,在高葡萄糖含量的处理过程中,果糖-6-磷酸(F-6-P)(胰腺细胞中糖酵解的中间体)的浓度增加。
F-6-P浓度的增加促进乙酰葡糖胺的合成,这反过来允许细胞中的许多蛋白质被O-乙酰葡糖胺修饰。
在由O-乙酰葡糖胺胺化的这些蛋白质中,包括核糖核苷酸还原酶(RNR),其参与脱氧核苷酸的合成。
当RNR被O-乙酰葡糖胺修饰时,活性降低并且细胞内dNTP浓度降低。
“如果胰腺细胞中的葡萄糖过多,糖基化过程就会开始并影响细胞基因的修复。
研究人员得出结论:“即使在诊断出糖尿病之前,胰腺细胞也会出现高血糖水平”。